По данным отечественных и зарубежных исследователей, клинические проявления доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) имеют место у 25–45% мужчин в возрасте 40–50 лет, у 50–70% в возрасте 50–70 лет, у 80–90% в возрасте 80 лет и старше [1-3]. Следует отметить, что в различных исследованиях значения частоты ДГПЖ в разном возрасте варьируют, поскольку в одних случаях эти данные основываются на клинических исследованиях, в других – на результатах патоморфологических изучений предстательных желез у умерших мужчин различного возраста. Первые гистологические признаки заболевания можно обнаружить при микроскопическом исследовании предстательных желез уже у тридцатилетних мужчин. Однако клинически значимое заболевание, которое определяется при стандартном клиническом исследовании (пальцевое ректальное исследование, УЗИ, ядерный магнитный резонанс), появляется уже в более позднем возрасте. К 50-ти годам у 50% мужчин уже определяется ДГПЖ, что у части из них требует лечения. ДГПЖ – наиболее частая причина возникновения симптомов со стороны нижних мочевых путей у мужчин и представляет собой полиэтиологичное заболевание, возникающее вследствие разрастания периуретральной железистой зоны предстательной железы. Нарушение акта мочеиспускания при ДГПЖ нередко связано с развитием инфравезикальной обструкции на фоне взаимодействия статического и динамического компонентов.
Понятие симптомов нижних мочевых путей (СНМП) было введено для описания наиболее часто встречаемых проявлений нарушений акта мочеиспускания, которые делят на симптомы наполнения (поллакиурия, ноктурия, ургентные позывы к мочеиспусканию, ургентное недержание мочи), симптомы опорожнения (вялая струя мочи, странгурия, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, прерывистое мочеиспускание) и симптомы после мочеиспускания (подтекание мочи, терминальный дриблинг). СНМП являются весьма частой урологической проблемой лиц старшего и пожилого возраста существенно нарушая качество жизни [49, 51].
Клинические проявления нарушенного мочеиспускания наблюдаются у 62% мужчин старше 40 лет и более 80% мужчин старше 60 лет. Согласно анализу результатов, полученных в популяционном исследовании EPIC, во всем мире в 2008 году СНМП страдали 1259 миллионов мужчин, при этом за 10 лет к 2018 году это число увеличилось до 1494 миллионов. Согласно исследованию EpiLUTS, проведенного в США, Великобритании и Швеции в 2009 году (14139 мужчин старше 40 лет), у 71% мужчин выявлены те или иные СНМП, при этом наиболее беспокоящими симптомами являлись: поллакиурия, ноктурия, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, неотложность позыва, капанье на конечной стадии мочеиспускания и недержание мочи после окончания мочеиспускания. Комбинация обструктивных и ирритативных симптомов отмечена в 49% случаев. Дальнейший анализ данных показал, что поллакиурия и ноктурия являются самыми частыми расстройствами мочеиспускания у мужчин старше 45 лет (Coyne K.S. et al., 2009). С учетом гендерных особенностей поллакиурия и ноктурия в настоящее время рассматриваются как ведущий мочевой симптом урогенитального старения мужчины. Ноктурия не только существенно нарушает качество жизни, но и ассоциируется с повышенной смертностью. В популяции мужчин, которые имеют ноктурию более 3 раз за ночь, показатели смертности в 2 раза выше по сравнению с мужчинами аналогичной возрастной группы без ноктурии (Asplund R. et al., 1999, 2005). СНМП существенно снижают качество жизни современного мужчины. При этом, чем больше выражена степень тяжести проявлений нарушенного мочеиспускания, тем более выражены ограничения повседневной активности, влияние на физическое и психологическое благополучие. До 34% мужчин со смешанными СНМП чувствовали себя неудовлетворенными, несчастными или испуганными в связи с нарушением мочеиспускания, 36% этих мужчин испытывали клиническую тревожность и 30% сообщили о клинической депрессии (EpiLUTS, 2009). Пациенты обеспокоены тем, что СНМП могут быть проявлением злокачественного новообразования или указывать на необходимость в хирургическом вмешательстве. СНМП нарушают сон и влияют на социальную активность. Указанные симптомы причиняют беспокойство не только пациентам с СНМП, но и их близким [53].
Границы современной медикаментозной терапии ДГПЖ стали значительно шире, чем 15-20 лет назад. Это обусловлено как развитием фармацевтической промышленности, так и углублением представлений о патогенезе заболевания. Исследования причин возникновения и развития ДГПЖ свидетельствуют о том, что наиболее вероятно увеличение простаты происходит в результате повышения активности фермента 5-альфа редуктазы (5АР). Определено, что с возрастом ее активность возрастает в переходной зоне простаты. С помощью этого фермента в клетках предстательной железы происходит образование дигидротестостерона (ДГТ), который значительно активнее циркулирующего в крови тестостерона. При этом имеется два типа фермента осуществляющих этот процесс [4]. ДГТ стимулирует образование факторов роста, обеспечивающих пролиферацию клеточных элементов стромы предстательной железы, что лежит в основе доброкачественной гиперплазии. В период формирования предстательной железы ДГТ обеспечивает и окончательную дифференцировку эпителиальных клеток. После образования железистой ткани происходит формирование протоков из долек железы со своим эпителиальным покровом. Таким образом, развитие предстательной железы, всех ее элементов происходит под контролем и при непосредственном участии ДГТ, а в пожилом и старческом возрасте это же относится и к процессам гиперплазии, а может быть и рака.
В последние годы предложены десятки препаратов для лечения больных с ДГПЖ и около 80–95% пациентов, страдающих этим заболеванием, подвергаются медикаментозному лечению [5, 6]. Однако установлено, что из многих препаратов, применяемых для лечения пациентов с ДГПЖ, только ингибиторы 5АР способны оказывать патогенетически направленное действие и предупреждать прогрессирование заболевания [2, 7-10]. Доказано, что превращение тестостерона под воздействием фермента 5АР в ДГТ приводит к активации ДНК в ядрах клеток предстательной железы и росту этих клеток с одновременным угнетением апоптоза. Увеличение количества пролиферативных клеток и уменьшение количества погибших клеток приводят к увеличению объёма предстательной железы. В настоящее время ДГТ отводится основная роль в регуляции роста предстательной железы.
В настоящее время имеется два синтетических препарата, которые способны уменьшать активность 5АР – это финастерид и дутастерид. Финастерид достаточно давно известен как препарат для лечения ДГПЖ, однако исследование его фармакокинетики свидетельствует о его влиянии лишь на второй тип 5АР, что сопровождается снижением уровня циркулирующего в крови ДГТ примерно на 70 % [11, 12]. С учетом имеющихся результатов логично предположить, что образование остальной части ДГТ скорее всего катализируется 5АР первого типа [13, 14]. Дутастерид является первым селективным ингибитором обоих типов 5АР. Поэтому дутастерид в дозе 0,5 мг/сут уже на первой неделе приема уменьшает уровень ДГТ в крови на 85%, а через 2 недели – на 90% [15].
Финастерид и дутастерид лишают простату андрогенной стимуляции без возникновения резко выраженной сексуальной дисфункции, остеопороза, анемии, мышечной атрофии или приливов, которые часто возникают на фоне максимальной антиандрогенной блокады, химической или хирургической кастрации. Это преимущество достигается благодаря тому, что ингибиторы 5АР блокируют только выработку ДГТ, снижая его концентрацию в простате. Уровень тестостерона сыворотки крови, отвечающего за андрогенную стимуляцию, остается нормальным или незначительно повышается (на 10-20 %) вследствие энзимного блока [16-18]. Именно поэтому использование ингибиторов 5АР является методом, безопасно влияющим на рост простаты, приводящим к ее уменьшению, ослаблению симптоматики и снижению риска прогрессирования и развития осложнений заболевания [19-21].
Дутастерид является новым перспективным препаратом для лечения больных ДГПЖ. Дутастерид подавляет активность изоферментов 5АР 1 и 2 типа, ответственных за превращение тестостерона в дигидротестостерон – основной андроген, ответственный за развитие гиперплазии железистой ткани простаты.
Данные, полученные в ходе клинических испытаний позволяют прийти к выводу, что дутастерид, обладая способностью блокировать 5АР обоих типов, вызывает более выраженную супрессию ДГТ у пациентов с симптомами ДГПЖ. В доступных клинических исследованиях дутастерид превосходит финастерид по ряду показателей, в частности в большей степени уменьшает риск острой задержки мочи и необходимость хирургического вмешательства, приводит к более значительному снижению выраженности симптомов по шкале IPSS и более быстрому уменьшению объема простаты. Так в двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании дутастерида и финастерида было показано, что снижение уровня дигидротестостерона более выражено при назначении дутастерида (в дозе 0,5 мг), чем финастерида (в дозе 5 мг). Уровень дигидротестостерона в сыворотке крови снижался в среднем на 94,7 ± 3,3% в группе дутастерида и на 70,8 ± 18,3% – в группе финастерида (р <0,001). В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании дутастерид снижал объем предстательной железы на 26%, в то время как прием финастерида в течение 4 лет приводил к уменьшению объема простаты лишь на 18 %. Частота развития острой задержки мочи в течение 12 месяцев терапии ингибиторами 5-альфаредуктазы была значительно ниже у пациентов, принимавших дутастерид, по сравнению с теми, кто принимал финастерид (5,3% и 8,3% соответственно). Риск хирургического вмешательства в группе пациентов, принимавших дутастерид, составил 1,4%, в то время как в группе пациентов, принимавших финастерид, – 3,4 % (р = 0,0745). При этом отмечено, чем больше исходный объем предстательной железы (или уровень простатспецифического антигена в сыворотке крови), тем более значимо симптоматическое преимущество дутастерида [50, 51].
Основные данные по оценке эффективности и безопасности дутастерида были получены в ходе трех схожих по дизайну рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 2 года с последующим 2-летним открытым периодом (ARIA 3001, ARIA 3002, ARIA 3003) [19,26]. По результатам, полученным на этапе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, было выяснено, что дутастерид приводит к уменьшению объема простаты и увеличению Qmax уже через месяц после начала терапии [27]. Через два года терапии дутастеридом было отмечено снижение общего объема простаты на 25,7 % по сравнению с увеличением на 1,8 % в группе плацебо, увеличение Qmax на 2,2 мл/сек против 0,6 мл/сек в группе плацебо. Уровень ПСА сыворотки крови увеличился по сравнению с исходными значениями на 15,8 % в группе плацебо и снизился на 52,9 % в группе дутастерида. Риск развития ОЗМ в группе дутастерида снизился на 57 %, а риск необходимости оперативного лечения по поводу ДГПЖ – на 48 % по сравнению с группой плацебо.
O'Leary и соавт. [27], изучив влияние терапии дутастеридом на качество жизни пациентов в двойной слепой фазе исследования, пришли к выводу, что динамика этого показателя в группе активной терапии намного благоприятнее таковой в группе плацебо. Дутастерид обеспечил клинически и статистически значимое улучшение качества жизни, измерявшееся по шкале BII за 6 месяцев лечения. У пациентов с изначальным показателем BII ≥ 5 (сильная обеспокоенность симптомами) после лечения балл BII в среднем уменьшился на 2,41 (по сравнению с 1,64 балла в группе плацебо). У пациентов, которые отметили улучшение симптоматики в начальные месяцы исследования на фоне приема плацебо начиная с 18-го месяца отмечалось нарастающее ухудшение качества жизни по шкале BII, что, вероятно, связано с прогрессированием ДГПЖ. В группе терапии дутастеридом, наоборот, на протяжении всего исследования отмечалось постепенное улучшение качества жизни. Применение дутастерида на протяжении 4 лет вызывало более выраженное уменьшение объема простаты, ослабление симптоматики и увеличение скорости потока мочи по сравнению с 2-летним периодом терапии.
Суммируя данные трех исследований можно прийти к выводу, что дутастерид (0,5 мг/сут) достоверно снижает риск развития острой задержки мочи (ОЗМ) и необходимости оперативного лечения по сравнению с плацебо, ослабляет симптоматику ДГПЖ, уменьшает объем простаты и увеличивает скорость потока мочи.
Вопросы безопасности и переносимости лечения являются очень важными при длительном курсе терапии. Данные множества клинических исследований продемонстрировали, что финастерид и дутастерид в целом хорошо переносятся большинством пациентов [19, 25]. Наиболее частые побочные явления связаны с различного рода нарушениями сексуальной функции. Согласно полученным данным, ингибиторы 5АР имеют профиль безопасности, сравнимый с таковым у плацебо, как при кратковременном, так и при длительном применении. Например, на фоне терапии дутастеридом побочные эффекты, связанные с приемом препарата, в среднем отмечались у 19 % пациентов (в группе плацебо – у 14 %). Разница между группами дутастерида и плацебо составляла 3 % по частоте выявляемости нарушений потенции, 2 % – по уменьшениям либидо, 1 % – по эякуляторным нарушениям и гинекомастии. Большинство из перечисленных выше побочных явлений возникали на первом году приема препарата.
Результаты исследований, проведенных с участием нескольких сотен здоровых добровольцев и более 6000 больных гиперплазией простаты, позволяют с уверенностью утверждать, что даже при длительном применении ингибитора 5АР обоих типов дутастерида переносимость препарата хорошая, и прием его сопряжен с минимальным риском НЯ. Дутастерид, по результатам долговременных исследований, показал хороший профиль переносимости и безопасности.
Исходя из представленных данных, можно утверждать, что переносимость длительной (на протяжении 2-х лет) терапии дутастеридом хорошая, и лишь у небольшого процента больных на фоне этого лечения могут возникать клинически значимые НЯ. Анализ четырехлетних результатов применения дутастерида [34] свидетельствует, что терапия дутастеридом хорошо переносилась пациентами на протяжении всех 4 лет исследований, при этом прослеживалась общая тенденция к уменьшению частоты возникновения побочных явлений, связанных с нарушением половой функции. Исключение составила лишь гинекомастия, выявляемость которой была примерно одинаковой на протяжении всего исследования (от 0,7 до 1,3 %).
Немаловажно также, что из НЯ самой частой причиной прекращения приема препарата была ЭД: в группе дутастерида таких пациентов было 24 (1,1%), а в группе плацебо – 15 (0,69%).
Также в настоящее время хорошо изучены лекарственные взаимодействия дутастерида с препаратами, чаще всего используемыми у пожилых пациентов. Так, не было выявлено фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий между дутастеридом и тамсулозином (данные исследования ARIA1011), варфарином (данные исследования ARI10016), дигоксином (данные исследования ARI10017) и холестирамином (данные исследования ARIA1010). В проведенных затем исследованиях 3–й фазы было доказано отсутствие клинически значимых взаимодействий дутастерида с ингибиторами АПФ, β–блокаторами, антагонистами кальциевых каналов, диуретиками, кортикостероидами, антигиперлипидемическими средствами, нестероидными противовоспалительными препаратами, фторхинолонами и ингибиторами фосфодиэстеразы 5–го типа.
С учетом современных рекомендаций Европейской ассоциации урологов (EAU), протоколов диагностики и лечения пациентов с урологическими заболеваниями, утвержденных приказом Министерством здравоохранения Республики Беларусь № 920 от 22.09.2011 УП «Минскинтеркапс» разработан и выпускается новый лекарственный препарат АВОПРОСТ, капсулы 0,5 мг - селективный ингибитор 5-альфа-редуктазы для эффективного патогенетического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Активным веществом АВОПРОСТА является дутастерид.
В проспективном, открытом, рандомизированном, перекрестном, сравнительном исследовании фармакокинетики и биоэквивалентности АВОПРОСТ, капсулы 0,5 мг подтвердил свою биоэквивалентность с оригинальным препаратом Аводарт (ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд, Польша).
АВОПРОСТ применяют:
- для лечения среднетяжелых и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ);
- для снижения риска острой задержки мочи (ОЗМ) и потребности в хирургическом лечении у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ.
АВОПРОСТ применяется по 1 капсуле 1 раз в сутки внутрь. Минимальный курс лечения 6–12 месяцев. При назначении необходимо учитывать влияние препарата на ПСА при скрининге рака простаты. Авопрост можно применять в виде монотерапии, а также в комбинации с α1-адреноблокатором тамсулозином.
АВОПРОСТ разработан в рамках Государственной программы развития фармацевтической промышленности Республики Беларусь на 2016-2020 гг., утвержденной постановлением Совета Министров Республики Беларусь № 1096 от 28 декабря 2015 г. «Об утверждении Государственной программы развития фармацевтической промышленности Республики Беларусь на 2016-2020 гг.»
АВОПРОСТ – эффективное патогенетическое лечение аденомы простаты.
АВОПРОСТ: ощутимый результат – полноценная жизнь.
Список литературы находится у «Минскинтеркапс» (marketing@mic.by).
Где купить АВОПРОСТ (дутастерид) и узнать его стоимость можно здесь.